片中究竟会出现多少个蜘蛛侠?这可能是大部分粉丝看完《蜘蛛侠:纵横宇宙》最新预告后的疑问。作为主角的“小黑蛛”迈尔斯和蜘蛛格温携手回归,前作中出现过的“蜘蛛本蛛”彼得·B·帕克也升级归来,同时还带着超萌“蜘蛛宝宝”梅黛亮相。最重要的是因为多元宇宙打开,各宇宙的蜘蛛侠集结组建蜘蛛联盟,不同宇宙、不同画风的蜘蛛侠们一一亮相,极为个性鲜明,让人印象深刻。而在海报下方的标题上,标题中的“SCREAM”中的M也被写成了罗马数字“VI”,很有设计感。影片讲述在与鬼脸杀手的激烈交锋中,四名年轻人幸存下来,他们离开了伍兹伯勒镇,开始了新篇章,然而将再次面对与鬼脸杀手交锋。第5部中的幸存者梅丽莎·巴雷拉、贾思敏·萨沃伊·布朗、梅森·古丁、珍娜·奥尔特加继续主演,导演马特·贝蒂内利-奥尔平、泰勒·吉勒特和编剧詹姆斯·范德比尔特、盖伊·布西克也回归,海顿·潘妮蒂尔回归饰演她在第4部的角色。